1663 m. dokumentuose Vilijampolė vadinama Sloboda Wiliampolska, žydų laikais buvo vadinama Slabada. Šis Vilijampolės sinonimas arba sulietuvintas slaviškas mažybinis variantas Slabodkė šnekamojoje kalboje išliko iki mūsų dienų.

Žodžio Vilijampolė kilmė aiškinama, jog tai sudurtinis žodis, reiškiantis Vilijos žemę, Vilijos lauką (plg. rus. pole)[reikalingas šaltinis].

Vilija lenkiškai, gudiškai, rusiškai kalbantys Lietuvos ir Baltarusijos gyventojai vadina Neries upę. Pats upėvardis Vilija yra baltiškas[reikalingas šaltinis]: kalbininkai jį sieja[reikalingas šaltinis] su žodžiais vilnis, vilnyti. Tačiau antrasis upėvadžio dėmuo – polė, sietinas ne su rus. pole (laukas), bet su gr. polis (miestas). Tai Vilijos miestas, kaip Marijampolė reiškia „vienuolių marijonų ar Marijos miestą”. Tokios simpatijos Antikai buvo būdingos ne tik Lietuvai, bet ir jos kaimynams – Rusijos ar Ukrainos miestavardžiai Sevastopolis, Simferopolis, Stavropolis ir kt. turi tokios pat kilmės antrąjį dėmenį, kurį sieja su graikiška sąvoka miestas, bet ne su rus. laukas. Skirtumas nuo lietuviškųjų tokios struktūros miestavardžių yra nebent tas, jog kai kurie Juodosios jūros miestai iš tikrųjų susiję su Antikos istorija.

Taigi Vilijampolė reiškia miestą, gyvenvietę prie Neries arba Vilijos.

Vilijampolės gyvenvietė įkurta 1652 m., kai Jonušas Radvila pakvietė užsienio pirklius ir amatininkus atvykti į Kėdainius bei kuriamą Vilijampolę. 1653 m. buvo 24 namai.

Pagrindiniai Vilijampolės gyventojai buvo žydai, kuriems tuo metu buvo uždrausta apsigyventi Kaune. Žemė priklausė karaliaus dvarui ir žydai už ją mokėjo nustatytą nuomą – činšą. Po 1731 m. Kauno gaisro Vilijampolės žydai ėmė supirkinėti nudegusių namų sklypus ir kurtis pačiame mieste. 1753 m. karalius Augustas III uždraudė Vilijampolės žydams keltis į Kauną, bet jau įsikūrusių neprivertė grįžti atgal.

XVIII a. ir XIX a. pradžioje miestelis garsėjo kaip sielių plukdymo punktas ir komercinis centras. Sandėliuose buvo kaupiami grūdai, linai, kanapės, odos gaminiai ir kitos prekės. Kai 1791 m. Lietuvos valdovas Stanislovas Augustas leido šioje gyvenvietėje rengti turgų ir keturis metinius prekymečius, gamyba ir prekyba dar labiau pagyvėjo.

XIX a. II pusėje Vilijampolė ėmė sparčiai augti: jei 1861–1862 m. čia gyveno 3000 žmonių, tai 1888 m. – jau apie 9000. Šiam procesui nemažą įtaką darė ir Vilijampolės, kaip savarankiško teritorinio vieneto, statusas. Beveik šimtmetį, iki pat nepriklausomos Lietuvos susikūrimo, ši gyvenvietė turėjo savo valdybą, teismus bei kitas būtinas įstaigas.

XIX a. II pusėje sparčiai ūgtelėjo Vilijampolės pramonė. 1863 m. pirklys R. Volfas pastatė garinį alaus bei salyklo fabriką ir pradėjo virti „Volfo alų“, 1868 m. atsidarė Finkelšteino degtukų fabrikas.

Kaunui suteikus Rusijos pasienio tvirtovės statusą, nuo 1882 m. miesto prieigose prasidėjo gynybinių įtvirtinimų, fortų statyba. Vilijampolė nebesiplėtė, o gyventojų net sumažėjo: 1905 m. jų būta 8000, 1913 m. – 6800, 1923 m. – 6600. Prie to prisidėjo ir Pirmojo pasaulinio karo įvykiai – 1915 m. nurodyta ištremti žydus iš Kauno gubernijos. Nemažai jų į buvusią gyvenvietę daugiau ir nebegrįžo.

1919 m. Vilijampolė prijungta prie Kauno. Nemažai jos sklypų išdalyta Lietuvos savanoriams ir bežemiams. 1929 m. vietoj seno, per potvynį sugriauto tilto per Nerį pastatytas naujas tiltas, pagerėjo susisiekimas su miesto centru. Priemiestis ėmė sparčiai augti bei lietuviškėti. Vyriausybei sudarius palankias sąlygas lietuviškos pramonės plėtrai, 3–4-ajame dešimtmetyje Vilijampolėje pradėjo veikti trikotažo fabrikas „Silva“, gumos gaminių gamykla „Inkaras“, mechanizacijos priemonių gamykla „Grandis“, kelios lentpjūvės, baldų fabrikas, koklių gamykla, kailių, mezgimo, dailės ir kitokių dirbinių įmonės. 1932 m. duris atvėrė katalikiška Šv. Juozapo bažnyčia. 1936 m. įsikūrė Lietuvos veterinarijos akademija.

Antrojo pasaulinio karo metais Vilijampolėje įkurtas getas. 1941 m. birželio 25 d. čia įvyko pirmasis pogromas, liepos 10 d. Kauno komendantas išleido įsakymą, iki rugpjūčio 15 d. liepiantį žydams išsikraustyti į Vilijampolę. Dalis gyventojų panaudoti priverstiniams darbams, tačiau dauguma nužudyti V ir IX fortuose. 1943 m. rugsėjo 15 d. Kauno getas paverstas koncentracijos stovykla.

Vilijampolėje gimė ir užaugo daug žymių žmonių:

pasipriešinimo okupacijai dalyviai Romas Kalanta ir Titas Masiulis,

signataras Vytenis Andriukaitis,

buvęs vidaus reikalų ministras Gintaras Furmanavičius,

buvęs KMU rektorius Vilius Grabauskas,

verslininkas Vladimiras Romanovas,

krepšininkas Mindaugas Arlauskas,

aktoriai Marius Sekmokas, Arūnas Sabonaitis, Hana Šumilaitė,

pop atlikėja Natalija Ivanova,

dizaineris Juozas Statkevičius ir kt.